起始原料的选择与论证，一直以来都是申办方与监管方据理力争的焦点之一。申办方大都希望通过起始原料后置以获得更优的研发成本和生产成本，监管方则是希望起始原料前置从而形成更好的质量可控。那么，如何获得彼此之间的平衡，以及阶段性要做哪些工作，就非常考验药学工作者对起始原料及质量的理解，和对不同临床阶段药学要求的综合考量。基于此及近期相关指导原则的发布，撰写此文。

　　前不久，国家药监局药审中心发布《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求（试行）》的通告（2023年第23号）》。其中，针对于起始原料的选择内容如下：

　　2)一般性要求为：申请人应参照ICHQ11及其问答（Q&A）合理选择起始原料，与药品审评机构讨论起始原料选择的合理性，提供起始原料选择的相关支持性研究资料，与药品审评机构达成共识。同一起始原料有多个生产商的，需结合生产商采用的制备工艺制定相应的质控要求。对于拟定起始原料生产中涉及微生物发酵的，申请人需参照ICHQ11指导原则评估起始原料选择的合理性，必要时应前延工艺路线，将微生物发酵步骤纳入药品生产质量管理规范管理。

　　起始原料的概念自提出至今，已经经过了近35年的时间，在此过程中随着具体工作的不断落实与讨论，形成了大量的指导原则和行业共识，这里举一些重要时间点具体如下：

　　2004年，美国发布原料药的化学、生产和控制（chemistry，manufacturing and controls，CMC）指导原则（草案），对起始原料进行了专门的解释和说明；

　　2005年，我国发布《化学药物原料制备和结构确证研究的技术指导原则》，首次提出起始原料的基本要求；

　　2010年，欧洲仿制药协会（EGA）发布了关于起始原料的指导性文件，从大宗物料/明显的非药用市场用途、持续供应、结构复杂性和显著结构片段等方面来定义起始原料，并同步讨论了合成路线的步数、杂质及杂质谱；

　　2012年，ICH发布的Q11原料药的研发和生产，系统的讨论了原料药起始原料的选择和要求，以保证药品的安全、有效、质量可控；

　　2012年，我国CDE发布“化药共性问题解答-药学”，对起始原料的选择原则及质量控制要求进行了补充说明，其要求也涵盖了ICH Q11对于起始原料的主要观点...等等。

　　按照ICH-Q11推荐，化学合成原料药的起始原料选择依据如下：1）通常，物料特性或操作条件的改变越靠近生产工艺的初始阶段，则影响原料药质量的可能性就越小；2）监管部门评估对原料药及原料药生产工艺的控制是否进行了充分考虑，包括是否对杂质进行了适当的控制；3）申报资料3.2.S.2.2部分的生产工艺描述中通常应该包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤；4）如果原料药的生产工艺有多个支链，则每个支链追溯至其使用起始原料的步骤开始，都适用ICHQ7的GMP条款；5）起始原料应当是一种具备明确化学特性和结构的物质，未分离的中间体通常不被考虑作为合适的起始原料；6）起始原料作为重要的结构片段并入原料药的结构中。此处所说的“重要结构片段”用于区分起始原料与试剂、溶剂及其他原材料。

　　基于上述选择依据，ICH以示例图的形式对起始原料的选择进行举例，即ICH-Q11案例四。基于案例四，简单介绍为“步骤1应在3.2.S.2.2部分中进行工艺描述，而化合物A应被考虑作为起始原料”，但由于最早形成的手性中心在后续生产中稳定且开发了合适的分析方法，故化合物D符合ICH-Q11要求的一般原则，最终提议化合物D取代化合物A作为起始原料应是合理的。

　　研究者在确定起始原料的过程中，需要对其合理性进行论证，具体有以下内容：1）分析方法检测起始原料中杂质的能力；2）在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除；3）每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。

　　作为合理性论证的一部分，申请人应提供一个现行的原料药生产合成路线流程图，其中应清晰地标出所提议的起始原料。起始原料质量标准的变更，以及从起始原料到最终原料药的合成路线的变更，必须满足当地的、批准后变更的要求。另外，涉及起始原料供应商的地区性要求也可能适用。

　　如果使用市售的化学品作为起始原料，申请人通常不需要对其合理化进行论证。市售化学品通常除了用作药物的起始原料外，还已经在非药用市场进行销售。定制合成制备的化学物质不属于市售化学品。如果将定制合成的化学物质用作起始原料，同样要论证合理性。

　　基于起始原料的选择和论证，ICH还补充了《Q11问&答 原料药开发和生产》，并对相关内容进行列表；由于内容较多，进一步对其精简如下。

　　申请人在选择和论证所选起始原料时应考虑所有的ICHQ11基本原则，而不是只选择使用少数几个原则来论证起始原料。如果所选起始原料不符合所有的基本原则，则应该给出合理解释说明。

　　是。ICHQ7声明“原料药起始原料”是一种原料、中间体或用于一个原料药生产的另一个原料药。ICHQ7提供了关于原料药GMP方面的指南，但是，它并没有提供关于起始原料选择和依据的具体指导。如果提议将一个化学物质（包括也是原料药的情况）作为起始原料，则仍需要考虑所有ICHQ11的基本原则。

　　适用。ICHQ11的基本原则适用于线性和汇聚式合成起始原料的选择。除非分支汇聚点是在合适的起始原料之前，否则ICHQ11的基本原则应被独立应用于汇聚式合成中的每一个分支。

　　适用。当没有这样的分离（例如，结晶、沉淀）时，应该设计生产工艺（如动力学）或者单元操作（例如，萃取、蒸馏、使用清除剂）对杂质进行充分控制或清除，并在申报资料里进行描述。ICHQ11的基本原则也适用于连续依序发生的化学转化。没有分离出来的中间体一般不是合适的起始原料。

　　ICHQ11声明“起始原料作为重要的结构片段并入原料药的结构中”。那么，为什么在合成后期所用的明显包含有重要结构片断的中间体作为起始原料通常不被接受？

　　如果选择的起始原料到原料药有多步化学转化步骤，并且依据ICHQ11的基本原则能给出可以接受的论证，则所选起始原料可以是市售物料经几步反应后所得的物料。具有“重要结构片断”不应作为起始原料选择的唯一依据。仅仅依据具有“重要结构片断”来论证一个起始原料不被监管机构所接受，因为恰当选择所选起始原料的其他原则也需要考虑。

　　ICHQ11声明“市售化学品通常是指除了拟定用作起始原料外，作为已存在的、有非药用市场进行销售的商品”。“定制合成化学品”的定义在ICHQ11中并未给出，但是定制合成化学品通常理解是为了某个原料药生产商的需求而特别制作的，可以是自制或者外包生产，或者是可供购买但只用于药物生产。如果使用市售化学品作为起始原料，申请人通常不需要论证，而如果使用了定制合成化学品作为起始原料，则需要根据ICHQ11基本原则进行论证。

　　通常情况下论证一个持续存在杂质需要基于该杂质在所选起始原料之前的一个或者多个步骤传递，并且不影响原料药的杂质谱。在例4中，化合物B中的一个杂质对原料药杂质谱有影响。从第2步到第3步（从化合物B到化合物D）没有引入影响原料药杂质谱的其他杂质。如果第2步到第3步生成的杂质对原料药杂质谱有影响，则这些步骤就应该考虑包括在申报资料的3.2.S.2.2部分中。ICHQ11例4说明了如果合成路线中有一个“持续存在”杂质，即使它会影响原料药的杂质谱，但在起始原料质量标准中控制该杂质仍是可以接受的。例4并不只局限于立体异构体杂质，也适用于类型的“持续存在”杂质。申请人在申请中应该提供起始原料上游工艺中对持续存在杂质的控制策略。

　　作为起始原料选择和论证的一部分，申请人当确定哪些生产步骤会影响原料药的致突变杂质谱时，需要考虑哪些内容？

　　申请人应首先识别出可能在生产工艺中生成或引入的致突变物质。申请人同时需要确定哪些步骤产生的致突变杂质达到了影响原料药杂质谱的水平。ICHM7中的危害评估要素可以用来确定哪些实际存在或潜在的杂质被认为是具有致突变性的。对于选择和论证起始原料，建议采用以下方法：应该评估原料药中已经确定的杂质的致突变性。应该评估从市售化学品到原料药的合成过程中所用的试剂、中间体的致突变性，如果它们可能影响原料药的杂质谱。需要注意的是，最终所选起始原料之前步骤中的一些试剂、中间体的遗传毒性也应该进行评估。致突变物质如果是市售化学品或合成中间体中的杂质，或者是合成副产物，也可能会出现在原料药中并达到与安全相关的水平。申请人应使用基于风险的推理来确定在哪些步骤应该对此类潜在杂质进行危害性评估，如果确认了合成过程中哪些步骤需要对这些杂质和副产物进行致突变性评估，则需要进行风险评估讨论。还有，所拟起始原料至原料药的生产步骤中致突变杂质形成和清除信息，或者是这些杂质在所拟起始原料质量标准中的受控信息可以用来支持所拟控制策略的适用性。

　　是否所有涉及致突变性试剂、杂质或区域选择性化学异构或立体异构体的所有步骤均需要包括在3.2.S.2.2部分的工艺描述中？

　　不。当决定3.2.S.2.2部分是否需要包括这些致突变毒性试剂、杂质或区域选择性化学异构或立体异构体时，需要应用ICHQ11关于杂质的原则要求和包括足够的生产工艺的要求。例如，如果应用ICHQ11基本原则，致突变性化合物可能会在起始原料之前引入，也可能起始原料本身就具有遗传毒性。

　　ICHQ11说“在申报资料中要充分描述原料药生产工艺……”。申请人在选择起始原料时要考虑什么以确保原料药生产工艺在申报资料第3.2.S.2.2部分工艺描述中得到了充分描述？

　　申请人首先应评估在生产工艺中哪些化学变化步骤对原料药的杂质谱有影响。其次，申请人要考察这些影响原料药杂质谱的步骤之前的几步，如需要对这些步骤进行精确控制、这些步骤的生产工艺里包括一个用来控制特定杂质的单元操作。当只有少数几步时，则会增加污染的风险，需要申请人在其起始原料论证中进行说明，通常最好在3.2.S.2.2部分增加一步或者多步反应来降低风险。为了确定需要包括多少额外的步骤，申请人也可以考虑方法来降低风险，例如，在所拟起始原料质量标准中应包括基于不同的理化分离和检测原理的分析方法，来检出较宽范围的可能杂质，并且为非特定杂质制订适当的可接受标准。申请人应该在起始原料选择依据中详细说明，为了确保合理降低风险，在论证申报资料第3.2.S.2.2部分中的工艺描述是否充分时综合考虑了哪些因素。

　　申请人应提供并论证所所选起始原料的质量标准（其中包括检测项目，参考的分析方法，以及适当的可接受标准），将其作为控制策略的一部分。起始原料的质量标准应包括鉴别和纯度检测（例如杂质控制。