随着世界人口老龄化，预计到2030年底，全球六分之一的人将年满60岁或以上。瞄准衰老是改善人类健康最有希望的途径，确定可能影响衰老和相关疾病的新靶点。

　　衰老是人类必经的自然过程，长期以来，人们一直认为它是健康和疾病的重要组成部分。老龄化过程中许多与年龄相关的疾病风险增加，如癌症、心血管疾病、神经变性疾病和许多其他常见疾病，老年人中更为常见。虽然对衰老的科学评估尚存在挑战，但衰老的关键特征：如细胞衰老、干细胞耗竭、线粒体功能障碍、蛋白稳态丧失和基因组失稳，构成了衰老的生物学理论。随着世界人口老龄化，预计到2030年底，全球六分之一的人将年满60岁或以上。瞄准衰老是改善人类健康最有希望的途径，确定可能影响衰老和相关疾病的新靶点，对人类健康有很大的影响潜力。

　　近几十年来，技术进步带来了生物大数据的蓬勃发展。代谢组学主要检测身体内小于1500Da的小分子物质。Recon3D记录了4000多种代谢产物，包括13000多种代谢反应，人类代谢数据库（HMDB）注释了200000多种代代谢物。代谢组学已成为解决许多生物医学问题的工具，如糖尿病和胰岛素抵抗、癌症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。

　　-英国生物银行（U.K. Biobank）2018年宣布，对50万份血液样本的200多种代谢物进行分析。

　　-美国国立心脏、肺和血液研究NHLBI推出Trans-Omics（TOPMed）项目，收集全基因组测序和其他组学数据，并将组学数据与分子、行为、成像、环境和临床数据相结合，以改善对心脏、肺、血液和睡眠障碍的预防和治疗。

　　-代谢组学研究联合会（COMETS）2014年开始，致力于整合全球数十个队列的血液代谢组数据，用于大规模生物医学研究。

　　研究者们总结了7个与衰老相关的代谢路径，包括：脂质和脂蛋白、类固醇激素、肾脏排泄、氨基酸、饮食、氧化应激和炎症。

　　脂质和脂蛋白是与年龄增长最相关的代谢途径之一，包括极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、三酯（TG）、胆固醇、脂肪酸和多不饱和脂肪酸（PUFA）。临床数据发现老年人的血脂谱更差，“好脂蛋白”高密度脂蛋白较低，而“坏脂蛋白”极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酯、胆固醇和脂肪酸较高。虽然极低密度脂蛋白通常随年龄增长而增加，但有研究发现，与60-89岁的对照老年人相比，百岁老人和九十多岁老人等长寿群体中的极低密度脂蛋白水平较低。基于质谱的代谢组研究亦发现类似变化，随着年龄增长，脂质和脂质代谢发生了改变。

　　另一个与年龄相关的代谢因素是类固醇激素。一些研究发现随着年龄增长，类固醇激素普遍减少，包括雄激素硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）、孕激素孕烯醇酮。基于代谢组建立的预测模型发现，硫酸脱氢表雄酮和其他类固醇激素（雄激素和孕酮衍生物）可作为预测因子。另有一些代谢物变化，可能与开始绝经相关，包括鞘磷脂、某些氨基酸（如谷氨酰胺、酪氨酸和异亮氨酸）的增加以及脂质和脂蛋白的变化。

　　许多代谢衰老研究也涉及肾脏排泄。研究者们发现，多种代谢物水平的变化表明肾功能随着年龄的增长而下降，尿素代谢相关物质随着年龄的增长而增加，包括血尿素、血鸟氨酸、三甲胺N-氧化物（TMAO，尿液和血浆）、尿谷氨酰胺、红细胞瓜氨酸、红细胞泛酸等，而尿β-羟基-β-甲基丁酸酯（HMB）和红细胞1，5-脱水葡萄糖醇随年龄增长降低。肌酸和肌酐水平通常也与衰老有关，可能提示肾功能改变。血浆中肌酸水平随年龄增长而增加，而尿液肌酸水平随年龄增长而下降；肌酐水平通常与年龄相关，血浆肌酐随年龄增加，尿液和唾液肌酐水平则随年龄降低。但也有一些例外，如健康的百岁老人和儿童，随年龄增长尿液肌酐水平也随之增长。

　　氨基酸水平随年龄增长而变化。两项血浆研究发现，大多数氨基酸随年龄增长而增加，导致一些研究者认为可能和蛋白质和氨基酸分解代谢增加有关。而另一项基于血清样本的研究发现，大多数氨基酸水平随年龄的增长而逐渐降低。由此可见，样本类型影响特定氨基酸的水平。血清和血浆中一致发现，色氨酸水平随年龄增加而降低。氨基酸是有效的预测因子，一项研究发现l-蛋氨酸水平在生物衰老速度更快的个体中升高。一项基于唾液样本的研究发现，瓜氨酸和谷氨酸水平与年龄有关，其中谷氨酸与味觉相关。

　　一些代谢物变化可能与饮食有关。最常见的关联因子是咖啡因，咖啡因随年龄增长而增加。一项研究中发现，咖啡因水平升高时，对黄嘌呤（咖啡因主要代谢物）与咖啡因的比值下降，可能与细胞色素P450系统的变化有关。除咖啡因外，研究人员还认为肌酸和肌酐（与肉类摄入量有关），三甲胺N-氧化物（与鱼或盐摄入量有关），2-羟基苯甲酸酯（与水果和蔬菜摄入量）和柠檬酸盐的变化可能与饮食有关。

　　氧化应激是衰老代谢相关的另一个重要主题。相关代谢产物是肉碱，尤其是酰基肉碱。酰基肉碱水平往往随年龄的增加而减少。谷胱甘肽、谷胱甘肽二硫化物、视晶酸和谷胱甘肽/寡谷胱甘肽也随着年龄的增长而降低，表明这些抗氧化机制可能在老年人中受损。研究还报告了鞘脂水平的改变，特别是鞘磷脂的增加，反映了与氧化应激和炎症有关的鞘磷脂转化为神经酰胺相关的过程。

　　炎症相关代谢物会随着年龄的增长而变化。与衰老正相关的代谢物包括嘌呤代谢产物、补体蛋白、鸟氨酸、细胞色素P450相关的代谢物和犬尿酸。与衰老负相关的代谢物包括谷氨酸，尽管其他研究已经确定谷氨酸随着年龄的增长而增加。

　　鉴于性别、饮食、运动和体重指数（BMI）等因素可影响代谢组，合理预测这些因素与年龄的增长及代谢物水平的相互作用，对于精准健康应用至关重要。

　　一项大型核磁共振研究中，VLDL、LDL、胆固醇和TG随着年龄的增长而增加，男性30岁左右即出现明显升高，女性直到50岁左右才出现类似趋势，可能与更年期时间有关。

　　健康状况的比较研究最为有趣。两项研究调查了长寿相关代谢组学根源，一项研究将90多岁的老人与对照组比较，另一项研究将百岁老人与典型的老年人（70岁左右）进行了比较。在前一项研究中，与对照组相比，90多岁的老人往往具有更有益的脂质谱（更大的LDL颗粒和较低的总胆固醇水平）。在后一项研究中，百岁老人表现出许多差异，这可能表明更好的抗氧化和脂质重塑能力以及更少的细胞衰老。具体来说，百岁老人具有较高的苯丙氨酸（抗炎）、较高的鞘磷脂和较低的磷酸胆碱（与衰老细胞有关）。一项比较年轻人、老年锻炼者、典型的老年人和身体受损的老年人的研究发现，几种关键代谢物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和视晶酸，这些代谢产物的范围从年轻人到老年锻炼者，再到老年人和身体受损者，这表明运动可以改善衰老相关变化。

　　以上详述的衰老研究确定的七种代谢组学途径（脂质和脂蛋白、类固醇激素、肾脏排泄、氨基酸、饮食、氧化应激和炎症），不仅代表衰老相关标志，也是影响健康的重要生物学过程。

　　-极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等脂蛋白对于胆固醇（脂质）的全身转运具有重要作用，一直以来，临床上通常用脂蛋白评估血脂异常。脂质和脂蛋白失衡与多种疾病有关，包括冠心病、缺血性心脏病、肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、甲状腺功能减退和慢性肾脏疾病，这些疾病也是全球人口发病和死亡的重要因素。

　　-类固醇激素影响多种生理过程。类固醇激素水平的变化与许多疾病有关，如卵巢癌、体虚、尿道炎和膀胱炎、炎症和阿尔茨海默病，而更年期与心血管疾病风险和骨质疏松症有关。

　　-肾脏排泄功能，通常观察到肾脏中与年龄相关的变化，包括肾小球滤过率，肾血流量以及肾小管分泌和重吸收功能的下降。慢性肾脏病的风险随着年龄的增长而增加，进展为终末期肾病的风险也随之增加，可能需要肾移植或透析。

　　-随着年龄的增长，氨基酸水平的变化可能反映了肌肉组织的变化，如肌肉减少症（肌肉流失），可能与功能性运动单位减少、蛋白质合成减少或肌肉分解代谢增加有关。肌肉流失对临床的影响包括增加跌倒、骨质疏松症、肥胖、关节炎、呼吸困难和关节不稳的频率，并可能导致生活质量下降和失能。一些干预措施如补充特定氨基酸，包括支链氨基酸（特别是亮氨酸）和β-羟基-β-甲基丁酸酯，可能有助于恢复肌肉合成。

　　-在长寿研究中，改善寿命的更有趣的干预措施之一是饮食或卡路里限制。痴呆研究中，发现饮食干预如MIND饮食（地中海- DASH饮食干预神经退行性延迟），可减缓认知能力下降速度。

　　-氧化应激历来被认为是衰老生物学的一部分，线粒体功能障碍是衰老的标志，可导致自由基产生，活性氧和氧化应激。氧化应激与许多疾病有关，包括动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、高血压、2型糖尿病、阿尔茨海默病、癌症等。

　　-炎症是衰老的另一个常见特征，对健康有不同的影响。炎症生物标志物，如C反应蛋白（CRP）、α和β干扰素（IFN-α和IFN-β）、肿瘤坏死因子（TNF）、几种白细胞介素等随着年龄增长。慢性炎症与多种健康状况有关，包括心血管疾病、2型糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、肥胖、动脉粥样硬化和哮喘。

　　衰老代谢组相关的七种生物学途径影响健康和疾病。通过大队列人口研究，跟踪其变化，有望为老年疾病的诊断和预后开辟新可能。

　　尽管人们已经对衰老代谢组有了较多了解，但其研究仍存在许多挑战，其中一些是代谢组学方法所固有的。例如，化合物鉴定困难导致漏掉潜在标志物。另一个挑战是代谢物定量通常是相对的，而不是绝对定量，增加了对不同研究数据集整合的挑战。

　　另一个限制因素则是缺乏纵向数据集。大多数衰老代谢组的研究是横向队列，每人只有一个样本，许多早期的研究将参与者分组到不同年龄段（通常是与老年人、年轻人或中年人）。少数包含纵向样本的研究通常只有少数来自受试者的样本，在几年内或在距离更远的两个不同时间点。

　　展望未来，有许多新的研究途径需要探索。也许最明显的需求是增加衰老代谢组学研究的多样性，如区域、种族和民族多样性。

　　同时机器学习方法和深度学习（特别是基于神经网络的方法）也越来越多地用于代谢组学数据分析和数据挖掘。

　　虽然代谢组学本身可以提供丰富的信息，但通过与其他组学数据整合成多组学数据，可以获得更全面更深入的信息。如一些关于衰老组学时钟的早期工作由表观遗传数据驱动，最近的组学时钟包括了转录组、蛋白质组和端粒。

　　医学的目标之一是精准健康：将个人表型组特征（遗传学、生理学、人口统计学和环境）与个人健康管理相结合。多组学技术，从分子层面深度监测个人健康状况，为生物学和疾病病因学的深入解析带来希望。由于衰老是死亡的最大风险因素，也是慢性病最重要的危险因素之一，因此了解衰老过程的组学至关重要。精准健康在衰老中的成功将在很大程度上取决于人类代谢组学队列在人群、样本类型和环境下研究衰老的全面程度：研究的多样性将推动应用的普遍性。

　　衰老是一个难以定义的复杂现象，与疾病的许多关联对因果推断提出了挑战。然而，解开衰老过程的分子驱动因素将是管理它们带来的疾病风险的关键。人口老龄化代谢组学领域不断发展，为理解衰老及其在人类中随时间和背景的变化带来了巨大的希望，对在日益老龄化的进程中为精准健康奠定基础至关重要。