新生儿遗传代谢病筛查是出生缺陷防控的第防御措施，随着我国各地筛查率不断提高，如何提高筛查阳性召回率及保证确诊患儿规范管理的问题突显。文章将针对筛查阳性及确诊病例管理中可能存在的诸多难点提出建议对策，旨在进一步提高我国新生儿遗传代谢病规范筛诊治质量，真正体现新生儿疾病筛查与诊治并重。

　　基金项目：国家重点研发计划（2022YFC2703401）；浙江省重点研发计划（2021C03099）

　　作者单位：国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 浙江大学医学院附属儿童医院遗传与代谢科，浙江 杭州 310000

　　新生儿遗传代谢病筛查是指在新生儿群体中，采用快速、简便、敏感的检验方法对一些严重危害儿童身心健康的先天性、遗传性疾病进行检测，以期在临床症状出现前给予及时治疗，避免患儿机体各器官受到不可逆的损害［1-2］，这是一项涉及多系统、多学科的公共卫生项目。筛查流程从健康教育、知情选择、采血、递送、检测、诊断、治疗、随访、干预、救助等环节，形成了一个闭环，因此新生儿疾病筛查是一个复杂的工程，其中任何一个环节脱节将直接影响到筛查质量导致患病儿童误诊或漏诊［3-4］。

　　新生儿遗传代谢病筛查作为出生缺陷第防控措施，是防治儿童身心发育障碍、降低儿童死亡率、提高出生人口素质的基本手段。20世纪60年代初，美国Guthrie教授首创细菌抑制法对干血滤纸片血斑进行苯丙氨酸半定量分析来进行苯丙酮尿症（PKU）筛查，开启了新生儿遗传代谢病干血滤纸片筛查模式［3-7］。20世纪70年代初加拿大Dussault教授等用干血滤纸片放免法检测甲状腺素（T4）水平进行先天性甲状腺功能低下症（CH）筛查。随后日本Naruse教授等采用干血滤纸片法检测促甲状腺素（TSH）水平方法对CH筛查。20世纪90年代初美国Milliton教授应用串联质谱（MS/MS）技术进行新生儿多种遗传代谢病筛查。MS/MS具有高灵敏性、高特异性、高选择性和快速检测的特性，且可同时检测氨基酸代谢障碍、有机酸代谢障碍和脂肪酸β氧化障碍多种遗传代谢性疾病，实现了“从一种实验检测一种疾病，到一种实验检测多种疾病”的转变［8-10］。随着人们对遗传代谢病的不断深入研究和认识以及筛查手段的快速进步，欧美等发达国家以及澳大利亚、日本等国家和地区相继把基因筛查纳入新生儿普筛或研究性筛查项目中，因而所筛的病种也在不断增加［11］。

　　我国新生儿遗传代谢病筛查起步于20世纪80年代初，由上海陈瑞冠教授、北京左启华教授等以项目研究形式对CH、PKU进行筛查，从而开启了中国新生儿遗传代谢病筛查时代［1，8，12］。2009年在我国卫生健康委员会妇幼司的组织部署下，相继出台了《新生儿筛查管理办法》（简称管理办法）、《新生儿筛查技术规范》（简称技术规范）等，推动了我国新生儿遗传代谢病筛查工作快速发展［13-14］。2019年统计资料显示，全国共筛查新生儿1400多万，CH和PKU筛查率达97.7%，确诊CH患儿7974例，发病率5.65/万（1/1770）、确诊PKU患儿930例，发病率为0.66/万（1/15152），同时大部分省份还开展了先天性肾上腺皮质增生症（CAH）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6PD）的筛查。PKU筛查阳性召回率为87.9%；CH 筛查阳性召回率为93.85%。因此可以说我国新生儿筛查40年的发展也是不断追赶的40年。但是以CH、PKU为例，CH患儿确诊时间：在生后1月龄内确诊者占60.9%、1～2月龄占32.5%、2～3月龄占14.0%、3月龄后占3.3%；PKU患儿确诊时间：生后1月龄内确诊者占35.6%、1～2月龄占47.1%、2～3月龄占8.2%、3月龄后占9.1%；生后开始治疗时间、闭环管理和筛诊治工作效率等情况更不乐观［15］。浙江省筛查资料显示，筛查阳性召回率及疾病患儿随访率一直处于较高水平，但全国各地存在明显的差异［15-19］。随着新生儿筛查量的增加，筛查率逐年提高，可疑及阳性病例的召回及随访问题显得越来越突出，而在需召回的筛查阳性儿童中，患病的可能极大［20-21］。

　　遗传代谢病是一组由于基因突变导致体内生化物质代谢所必需的酶、受体、载体等功能缺陷引起代谢紊乱的疾病，已成为我国5岁以下儿童死亡的重要原因之一［1-2］。新生儿疾病筛查是能够在早期发现某些危害严重的先天性、遗传性疾病的有效方法，通过早期筛查，在临床症状出现之前早期诊断并及时治疗。而新生儿疾病筛查检出的阳性患儿属于高危人群，筛查的目的就是及早将这些具有潜在患病风险的患儿召回并进行早期诊断和早期治疗，才能预防死亡和残疾的发生，真正提升筛查的效果与质量，从而提高出生人口素质［1，7-8，20-21］，做好筛查阳性患儿的召回工作及确诊患者的规范治疗和随访也是我国颁发的《管理办法》和《技术规范》赋予我们的职责和任务［13-14，22］。

　　我国新生儿筛查工作开展40余年，筛查率已达97%以上，但筛查阳性患儿及确诊患儿的召回和规范管理却不尽人意。新生儿筛查流程中涉及的环节多、过程时间长、人们的空间转移以及新纳入的筛查病种不断增多、干预方法的复杂性是影响其成效的重要因素。家长对新生儿筛查相关知识的匮乏或不理解等原因而导致拒复诊或经济原因放弃进一步检查；也有相当比例为流动人口无法召回或因信息填写不全、字迹难辨、错项、漏项等原因而导致召回困难［17-19，23-25］。此外由于遗传代谢病多为罕见性疾病，随着筛查病种的拓展，确诊疾病病种增多，对临床医生专业上的要求更高。若确诊患儿得不到及时确诊、治疗不到位、管理不规范等原因也是导致患者管理上依从性差、流动性大的重要因素。

　　5.1加强医务人员培训针对存在的筛查阳性与确诊病例管理的难点和复杂性，首先要提高新生儿疾病筛查的工作质量，加强医务人员的相关培训，加大新生儿疾病筛查教育的宣传力度，提高患者家属对疾病的认识，从而提高患儿家庭对新生儿疾病筛查的认可度和依从性［3，16，24-25］。可采用多种方式（包括微信公众号、小程序、短信、电话等）及时将筛查阳性儿召回做进一步做确诊，避免筛而不治。各级新生儿疾病筛查管理中心应建立筛查管理网络，及时了解本辖区工作开展情况，把召回率作为新生儿疾病筛查管理质量的重要考核指标之一［4，16，26］，对存在的问题及时研究并提出对策，从而做好筛查及确诊患儿的召回工作。

　　浙江省新生儿疾病筛查中心利用建立健全的新生儿疾病筛查管理网络系统实现了筛查业务体系全程信息化管理［16，24］，包括：（1）采血点业务流程及信息化管理；（2）物流信息化管理；（3）样本验收与不合格处理；（4）实验流程信息化管理；（5）检测完成后样本在冷库中的存储位置查找；（6）结果异常召回；（7）主动向家长和管理中心推送结果；（8）报表统计；（9）多病种个案管理；（10）系统提前提醒患者复查功能可以显著提高病例的规范随访。本信息管理系统的最大优势在于家长可及时掌握筛查结果、复查结果、医嘱用药、随访复诊时间提醒等后续信息，既加强了家长主观能动性又进行了健康教育，提高全社会对新生儿疾病筛查知晓率。

　　5.2.1新生儿疾病筛查中心自身建设需要高位统筹的政府决策导向，建立健全网络，充分发挥各级管理中心的作用，并强调筛查与治疗并重；通过质控管理，提高筛查质量，尽量减少假阳性率以免导致儿童家庭的心理和经济负担和医疗资源的浪费［4，13-14，26-27］。

　　5.2.2提高患儿家长依从性利用各种健康教育形式转变家长的观念，采用便捷的移动互联网+线下咨询提高对医务人员的信任；利用各类救助项目帮助家庭减轻就医负担，避免出现因病致贫、因病返贫的不良结局。

　　5.2.3给予患儿个性化规范诊治根据不同病种筛诊治临床路径，制定患儿个体化治疗方案以及必要的多学科会诊和长期的随访和心理干预，以此达到更有效的治疗效果和预后。对于特殊人群如早产儿、低体重儿以及出生后即因各种原因罹患疾病的新生儿，应重视这些因素可能会对筛查结果产生的影响，建立特殊的召回流程，必要时采取延期采血或2次采血［6，26-33］。随着新生儿遗传性疾病基因结合传统生化筛查的开展，使得最大程度上降低筛查假阳性率或假阴性率甚至漏筛成为可能。